מחלת מג'דו-ג'וזף

כותבת: דר' מלכה ניסים רפיניה

מחלת מג'דו-ג'וזף שייכת למשפחה של מחלות תורשתיות נוירודגנרטיביות שנגרמות כתוצאה מהארכה של מספר החזרות CAG, המקודדות לשרשרת פוליגלוטמינית [1, 2] . המאפיינים של המחלה הם חולשה בגפיים עליונות ותחתונות, חוסר שיווי משקל, קשיי דיבור, קושי בבליעה, איבוד השליטה בתנועת העיניים, וירידה במסת השריר. מספר החזרות שונה בין החולים ונע בין 90-55, וישנן עדויות לכך שמופע המחלה חמור יותר ככל שמספר החזרות עולה. מחלת מג'דו-ג'וזף יחסית נדירה, כ- 1-2 חולים לכל 100,000 תושבים, בארץ ובעולם [3-5] . החולים הידועים בארץ הינם ממוצא תימני [6]. באיים האזוריים (פורטוגל) המחלה נפוצה מאד, 1:140 חולים [7].

החלבון המכיל את השרשרת הפוליגלוטמינית המוארכת בחולי מג'דו-ג'וזף נקרא Ataxin3. חלבון זה מתבטא ברב שלבי ההתפתחות וברב תאי הגוף, בציטופלסמה, בגרעין ובמיטוכונדריה. נמצא שאטקסין 3 מבקר שחבור בגרעין וכן מונע פירוק חלבונים בציטופלסמה, על ידי הורדת יוביקיטין [8-13]. החלבון המוטנטי יוצר מבנים יציבים בגרעין תאי עצב (אגרגטים). מבנים אלה מורכבים מקישור חזק של מספר חלבוני אטקסין 3. בעבר סברו שאגרגטים אלה הם הגורמים להתנוונות תאי המח הקטן וגזע המח, שנצפתה בחולים, אולם כיום חושבים שזו לא סיבת המוות התאי [14] .

על אף כל הידוע על פעילות החלבון התקין, חיות מודל (כגון, עכבר ותולעת) ללא החלבון (KO), מתפתחות באופן תקין, הינן פוריות והפנוטיפ שנצפה בהן הוא של יתר יוביקיטינציה [15, 16]. עכברים טרנסגנים, אליהם הוחדר הגן האנושי, נעשו במספר אופנים כך שמודלים עכבריים שונים מכילים אורך שונה של שרשרת ה-CAG או ביטוי תחת פרומוטורים (אזורי בקרה) שונים. עכברים אלה מראים פנוטיפים חלקיים שונים, הכוללים יצירת אגרגטים ומוות מוקדם [17].

כיום ניתן טיפול לסימפטומים של המחלה ולא לתיקון גורם המחלה. ישנם ניסויים קליניים שחוקרים טיפול על ידי הורדת רמת החלבון המוטנטי. הורדת רמת החלבון יכולה להיעשות על ידי הורדת ביטוי (RNAi) או סילוק החלבון המוטנטי (אוטופגיה) [18, 19]. מחקרים אחרים בודקים טיפול על ידי שינוי החלבון, כגון פוספורילציה ומניעת יצירה של אגרגטים [20], או טיפול על ידי עיכוב אצטילציה של החלבון Ku70 הגורם למוות תאי [21]. מחקר נוסף התבסס על הממצא ששרשרת גלוטמינית ארוכה גורמת למעבר מהיר יותר של יוני סידן בנוירונים. טיפול בדנדרולין, תרופה המעכבת שחרור יוני סידן, שיפר את מהלך המחלה בעכברים טרנסגנים ואף ניתן לאחרונה למספר מצומצם של חולים [22].

ביבליוגרפיה

1. Kawaguchi, Y., et al., CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nat Genet, 1994. 8(3): p. 221-8.

2. Riess, O., et al., SCA3: neurological features, pathogenesis and animal models. Cerebellum, 2008. 7(2): p. 125-37.

3. Prestes, P.R., et al., Machado-Joseph disease enhances genetic fitness: a comparison between affected and unaffected women and between MJD and the general population. Ann Hum Genet, 2008. 72(Pt 1): p. 57-64.

4. Shimizu, Y., et al., Regional features of autosomal-dominant cerebellar ataxia in Nagano: clinical and molecular genetic analysis of 86 families. J Hum Genet, 2004. 49(11): p. 610-6.

5. van de Warrenburg, B.P., et al., Spinocerebellar ataxias in the Netherlands: prevalence and age at onset variance analysis. Neurology, 2002. 58(5): p. 702-8.

6. Lerer, I., et al., Machado-Joseph disease: correlation between the clinical features, the CAG repeat length and homozygosity for the mutation. Eur J Hum Genet, 1996. 4(1): p. 3-7.

7. Lima, M., et al., Prevalence, geographic distribution, and genealogical investigation of Machado-Joseph disease in the Azores (Portugal). Hum Biol, 1997. 69(3): p. 383-91.

8. Chou, A.H., et al., Polyglutamine-expanded ataxin-3 causes cerebellar dysfunction of SCA3 transgenic mice by inducing transcriptional dysregulation. Neurobiol Dis, 2008. 31(1): p. 89-101.

9. Doss-Pepe, E.W., et al., Ataxin-3 interactions with rad23 and valosin-containing protein and its associations with ubiquitin chains and the proteasome are consistent with a role in ubiquitin-mediated proteolysis. Mol Cell Biol, 2003. 23(18): p. 6469-83.

10. Evert, B.O., et al., Ataxin-3 represses transcription via chromatin binding, interaction with histone deacetylase 3, and histone deacetylation. J Neurosci, 2006. 26(44): p. 11474-86.

11. Li, F., et al., Ataxin-3 is a histone-binding protein with two independent transcriptional corepressor activities. J Biol Chem, 2002. 277(47): p. 45004-12.

12. Wang, G., et al., Ataxin-3, the MJD1 gene product, interacts with the two human homologs of yeast DNA repair protein RAD23, HHR23A and HHR23B. Hum Mol Genet, 2000. 9(12): p. 1795-803.

13. Winborn, B.J., et al., The deubiquitinating enzyme ataxin-3, a polyglutamine disease protein, edits Lys63 linkages in mixed linkage ubiquitin chains. J Biol Chem, 2008. 283(39): p. 26436-43.

14. Williams, A.J. and H.L. Paulson, Polyglutamine neurodegeneration: protein misfolding revisited. Trends Neurosci, 2008. 31(10): p. 521-8.

15. Rodrigues, A.J., et al., Functional genomics and biochemical characterization of the C. elegans orthologue of the Machado-Joseph disease protein ataxin-3. FASEB J, 2007. 21(4): p. 1126-36.

16. Schmitt, I., et al., Inactivation of the mouse Atxn3 (ataxin-3) gene increases protein ubiquitination. Biochem Biophys Res Commun, 2007. 362(3): p. 734-9.

17. Yamada, M., et al., CAG repeat disorder models and human neuropathology: similarities and differences. Acta Neuropathol, 2008. 115(1): p. 71-86.

18. Alves, S., et al., Allele-specific RNA silencing of mutant ataxin-3 mediates neuroprotection in a rat model of Machado-Joseph disease. PLoS ONE, 2008. 3(10): p. e3341.

19. Ravikumar, B. and D.C. Rubinsztein, Role of autophagy in the clearance of mutant huntingtin: a step towards therapy? Mol Aspects Med, 2006. 27(5-6): p. 520-7.

20. Fei, E., et al., Phosphorylation of ataxin-3 by glycogen synthase kinase 3beta at serine 256 regulates the aggregation of ataxin-3. Biochem Biophys Res Commun, 2007. 357(2): p. 487-92.

21. Li, Y., et al., Bax-inhibiting peptide protects cells from polyglutamine toxicity caused by Ku70 acetylation. Cell Death Differ, 2007. 14(12): p. 2058-67.

22. Chen, X., et al., Deranged calcium signaling and neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 3. J Neurosci, 2008. 28(48): p. 12713-24.